SLE

Systemic Lupus Erythematosus: SLE

นส.ภ. ธีรดนย์ พลค้อ

56010710067 ชั้นปีที่ 2

                                                                                         คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม

1 Introduction: บทนำ

          โรค Systemic lupus erythematosus (SLE) เป็นโรคในกลุ่ม Systemic autoimmune diseases

(โรคภูมิคุ้มกันต่อตัวเอง) ชนิดที่เกิดกับอวัยวะหลายส่วน รวมถึงเนื้อเยื่อ ด้วยความแตกต่าง ของอาการทางคลินิก 

ได้ทำให้นักวิจัยบางส่วนเสนอให้ SLE เป็นกลุ่มอาการของโรคมากกว่าการเป็นโรคเดียวโดยทาง American Rheumatism Association จึงได้ตั้ง Criteria ในการวินิจฉัยโรคจำนวน 12 ข้อ (Table 1)  ถ้าผู้ป่วยมีอาการเข้ากับ Criteria 4 ข้อ ขึ้นไปก็น่าจะวินิจฉัยได้ว่าเป็น SLE

Adapted from Hochberg 1997.

Table 1: The American College of Rheumatology revised classification criteria for systemic lupus erythematosus

2 Major milestones in the history of lupus: เหตุการณ์สำคัญ

คำว่า 'lupus' (ภาษาละติน แปลว่า 'หมาป่า') ถูกนำมาใช้ครั้งแรกในช่วงยุคกลางเพื่ออธิบาย                    โรคผิวหนังโดนกัดกร่อน ซึ่งคล้ายกับ 'กัดของหมาป่า'  ในปี 1846 Ferdinand von Hebra นายแพทย์ชาวเวียนนา อธิบายผื่นที่โหนกแก้ม คล้ายผีเสื้อ ว่าเป็น lupus erythematosus และได้รับการตีพิมพ์ เผยแพร่ครั้งแรกใน Atlas of Skin Diseases ปี 1856 และได้รับการเสนอให้เป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับอวัยวะภายในโดย Moriz Kaposi (1837-1902) เหตุการณ์สำคัญสำคัญอื่น ๆ เช่น การทดสอบเป็นเท็จในโรคซิฟิลิสใน SLE โดย Reinhart และ Hauck จากเยอรมนี (1909); อธิบายเกี่ยวกับรอยโรคเยื่อบุหัวใจอักเสบในโรค SLE โดย Libmanand Sacks in New York (1923);  อธิบายเกี่ยวการเปลี่ยนแปลงของไตโดย Baehr (1935) การใช้คำว่า‘diff use connective tissue disease’ โดย Klemperer, Pollack and Baehr (1941) จุดเริ่มต้นของยุค SLE เมื่อค้นพบของเซลล์ 'LE' โดย Hargraves, Richmond and Morton at the Mayo Clinic in 1948.

3 Epidemiology: ระบาดวิทยา

          SLE เป็นโรคที่พบได้บ่อย มีโอกาสสูงถึง 1: 2500 ในประชากรบางประเทศ และมักเกิดขึ้นในผู้หญิงวัยเจริญพันธ์ (12 - 40 ปี) ในอัตราส่วนผู้หญิงต่อผู้ชาย เป็น 9: 1 ในเด็กต่อคนสูงอายุมากกว่า 65 ปี อัตราส่วนจะเป็น 2: 1 และยังพบว่าคนอเมริกันผิวดำมีความเสี่ยงมากอีกด้วย

4 Etiology and pathogenesis: สาเหตุและกลไกการเกิดโรค

          SLE เป็นโรคเรื้อรัง ที่มีสาเหตุไม่แน่ชัด แต่ที่ทราบคือการที่ร่างกายมีการสูญเสียภาวะไม่ตอบสนองทางภูมิต้านทานของตัวเอง ทำให้มีการสร้าง antibody ต่อ antigen ของ nucleus และ cytoplasm ของตัวเอง ก่อให้เกิด immune complexes ไปติดตามเนื้อเยื่อต่าง ทำให้เกิดพยาธิสภาพบริเวณนั้น เช่น glomerulonephritis vasculitis, alopecia, fixed erythema, cognitivedysfunction, valvular heart disease, avascular necrosis,tendon rupture, Jaccoud’s arthropathy, and osteoporosis  แบ่งออกเป็น 4 กลุ่มใหญ่  1) antibody ต่อ DNA 2) antibody ต่อ histone 3) antibody ต่อ non – histone protein ที่จับอยู่กับ RNA 4) antibody ต่อ nucleolar antigen 

Figure 1 Natural history of systemic lupus erythematosus. SLICC, Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College ofRheumatology damage index. Reprinted with permission from Bertsias GK, Salmon JE, Boumpas DT. Therapeutic opportunities insystemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade. 

ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการเกิด SLE ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่มีหลักฐานหลายประการบ่งชี้ว่า พันธุ์กรรม  สิ่งแวดล้อม และระบบภูมคุ้มกันเป็นปัจจัยที่เกี่ยวข้อง

4.1 Genetic factors : ปัจจัยทางพันธุ์กรรม 

SLE เป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับพันธุ์กรรมที่ซับซ้อนทั้ง HLA และ non- HLA หลักฐานที่สนับสนุนคือ

-          คนในครอบครัวมีโอกาสเป็น SLE

-          ลูก ที่ไม่แสดงอาการประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ ตรวจพบ ANA

-          ฝาแฝด แบบ monozygotic twin ที่มีคู่แฝดเป็น SLE มีโอกาสเป็น 24 เปอร์เซ็นต์ ส่วน dizygotic twin มีโอกาสเพียง 1 -3 เปอร์เซ็นต์

-          6 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วย การทำงานของ C4 และ C2 เสียไปทำให้หยุดการทำลาย immune complexes เกิดเป็นก้อนการฝั่งตัวตามเนื้อเยื่อ

Figure 2 Manhattan plot of a genome-wide association study (GWAS) in systemic lupus erythematosus (SLE) involving 1311 cases and 3340 controls of European ancestry. Each dot in this    figure (known as a Manhattan plot) corresponds to a genetic marker that in this particular study, included ~550 000 single nucleotide polymorphisms (SNPs). Dots are color coded and arranged along the x-axis according to position with each color representing a different chromosome. The y - axis represents the significance level (–log P value) for the association of each SNP with SLE (comparison between SLE cases and controls). Because of the multiple testing the level of Significance for definitive genetic associations is quite high in the range of approximately 5×10–8 while results between –log P values of approximately 5–7 are considered as associations of borderline significance. Reprinted with permission from Criswell LA. Genome-wide association studies of SLE. What do these studies tell us about disease mechanisms in lupus? The Rheumatologist 2011.

4.2 Environmental factors: ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม 

-          ยาที่ทำให้เกิด drug induced SLE (table 2)

-          แสง Ultraviolet (UV)

-          Sex Hormone (ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์มีโอกาสเป็นโรค SLE มากกว่าผู้ชาย 10 เท่า)

-          การสูบบุหรี่

Table 2 Drugs reported to induce lupus-like disease and associated autoantibodies

4.3 Immune factors: ปัจจัยทางภูมิคุ้มกัน

-          ความผิดปกติของ T cell และ B cell ( polyclonal B cell activation ) พบในผู้ป่วยและหนูทดลอง

-          Immune complexes – mediated (Type 3 hypersensitivity) DNA – anti – DNA complexes และ Complement ทำปฏิกิริยากับ Autoantibody เกิดเป็นก้อนกระจายตามเนื้อเยื่อในผู้ป่วย SLE

-          เกิด LE body ทำให้ LE cell ซึ่งเป็น phagocyte ชนิดหนึ่ง มาจับกินแล้วมีจำนวนมาก พบในผู้ป่วย SLE 

Figure 3 LE cell and LE body 

5 Clinical features: อาการทางคลินิก

5.1 Mucocutaneous features: พยาธิสภาพของผิวหนัง

-          ผิวหนังมีลักษณะเป็นผื่นแดง

-          Butterfly rash เป็นผื่นรูปคล้ายผีเสื้อบริเวณข้างแก้ม ข้างสันจมูกทั้ง 2 ข้าง พบร้อยละ 50 ของผู้ป่วย

-          อาจพบมีลักษณะเหมือนลมพิษ (urticaria) เป็นตุ่มพุพอง หรือเป็นแผลเมื่อโดดแสงแดงจะเป็นผื่นมากเมื่อตัดชิ้นเนื้อไปตรวจจะพบ liquefactive

Figure 4 Acute cutaneous lupus erythematosus. These lesions are abrupt in onset, frequently appear after exposure to the sun, and are characterised by erythema and oedema.

Figure 5  Subacute cutaneous lupus lesions. Typical features includesymmetric, widespread, superficial, and non-scarring lesions. Involvement of the neck, shoulders, upper chest, upper back, and extensor surface of the hand is common. These lesions begin as small photosensitive, erythematous, scaly papules or plaques that evolve into a papulosquamous (psoriasiform) or annularpolycyclic form as in this patient. Subacute cutaneous lupus erythematosus has been associated with the presence of anti-Ro/SS-A antibodies, genetic deficiencies of complement C2 and C4, and certain medications, such as hydrochlorothiazide.

Figure 6 Facial discoid lupus rash with a malar distribution. Note the erythema (indicating disease activity), keratin plugged follicles, and dermal atrophy. The characteristic pattern of hyperpigmentation at the active border and hypopigmentation at the inactive centre is especially evident in black patients. Discoid lesions are usually found on the face, scalp, ears or neck. Patient consent: obtained.

5.2 joint features: พยาธิสภาพของข้อต่อ

-          ในผู้ป่วย SLE พบมี exudate ในข้อต่อ และมี mononuclear cell มาชุมนุมล้อมรอบ

-          มีการบวมระหว่างรอยต่อหนังกำพร้า และหนังแท้

-          พบ fibrinoid necrosis

-          เมื่อตรวจด้วยวิธี immunofluorescence จะพบ immune complexes สะสมบริเวณรอยโรค

    Figure 8 Jacoud-type arthropathy. Deformities in the hands such as ulnar drift at the metacarpophalangeal joints, swan neck andboutonniere deformities, and hyperextension at the interphalangeal joint of the thumb closely resemble those seen in rheumatoid arthritis. The absence of erosions on radiographs and their reducibility distinguish this condition from the deforming arthritis of rheumatoid arthritis. Courtesy of Dr. D Vassilopoulos

Figure 7 (A) Livedo reticularis  and (B) periungal erythema with nailfold vasculitis

5.3 Renal features: พยาธิสภาพของไต

  WHO types of lupus nephritis แบ่งเป็น 4 ชนิด

·       Mesangial lupus glomerulonephritis รุนแรงน้อยสุด ยังไม่แสดงอาการมาก           มีเพียงเลือดออกในปัสสาวะเล็กน้อย และมี intercapillary Mesangial matrix             ที่มากขึ้น

·       Focal proliferative glomerulonephritis พบพยาธิสภาพเป็นหย่อมๆ ในโกลเมอรูลัส  ในแต่ละโกลเมอรูลัส  พบรอยโรคเพียง 1 – 2 ทำให้เลือดออกในปัสสาวะ และโปรตีนปน

·       Diffuse proliferative glomerulonephritis รุนแรงมากที่สุด เลือดออก                    ในปัสสาวะมาก มีอาการบวม และภาวะความดันสูง และไตทำงานไม่ได้

·       Membranous glomerulonephritis มีการหนาตัวของผนังหลอดเลือด ผู้ป่วยจะมีภาวะ proteinuria และอาการบวมรุนแรง

     

Figure 9 WHO types of lupus nephritis. (A) Normal glomerulus (class I). (B) Mesangial disease (type II). Note mesangial hypercellularity and expansion of the mesangial matrix which, however, does not compromise the capillary loops. (C) Proliferative nephritis. Dramatic diseases in mesangial and endocapillary cellularity produce a lobular appearance of the glomerular tufts and compromise the patency of most capillary loops. When less than 50% of glomeruli are involved, nephritis is denoted as focal (type III). When more than 50% glomeruli are involved, it is denoted as diffuse (type IV). (D) Membranous nephropathy (type V). In membranous lupus nephropathy the capillary walls of the glomerular tuft are prominent and widely patent, resembling ‘stiff’ structures with decreased compliance.

5.4 Nervous system features: พยาธิสภาพของระบบประสาท

-  การอุดตันของเส้นเลือดที่เกิดจากการหนาตัวของผนังชั้นในเส้นเลือด

-  มีการทำลาย endothelium เนื่องจากมี antibody ต่อ antiphospholipid

-  Antibody ต่อ synaptic membrane ในระบบประสาทส่วนกลาง

      










     Figure 11 Severe neuropsychiatric lupus. MRIs showing cerebrovascular disease (A and B); thrombosis in the sagittal sinus in a patient with antiphospholipid antibodies (C); and acute transverse myelitis (D).

5.5 Cardiovascular features: พยาธิสภาพของเยื่อบุหัวใจ

-          Mesothelium cell มีการ exudates มาเคลือบ และเกิดการอุดตัน จนเกิดการอักเสบของเยื้อหุ้มหัวใจ ซึ่งมีทั้งแสดงอาการ และไม่แสดงอาการ

-          พบกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ และลิ้นหัวใจหนาตัวขึ้น ทำให้เกิดความผิดปกติในการวัดคลื่นหัวใจ

-          เส้นเลือดไปเลี้ยงหัวใจอุดตันเนื่องจากมี atherosclerosis

6 Diagnosis: การตรวจวินิจฉัย

การตรวจวินิจฉัยทางคลินิกนิยมใช้วิธี immunofluorescence ซึ่งใช้ตรวจทั้ง DNA, RNA และโปรตีนต่างๆ รวมเรียกว่า generic ANA โดยมีแต่ละรูปแบบการติดสีเรื่องแสงใน antigen แตกต่างกัน

·       Homogeneous หรือ diffuse nuclear staining  - antibody ต่อ histone บน chromatid และ double – stranded DNA

·       Rim หรือ peripheral staining - antibody ต่อ double – stranded DNA

·       Speckied pattern – พบจุดเล็กๆ กระจายทั่วไปใน nucleus พบได้บ่อยที่สุด แต่ความจำเพาะน้อยที่สุด

·       Nucleolar pattern - antibody ต่อ Nucleolar RNA

7 Summary points: สรุป

·       SEL เป็นโรคภูมิแพ้ตัวเอง ที่เกี่ยวเนื่องกับหลายระบบ และแสดงอาการทางคลินิก             ที่หลากหลาย

·       พบในผู้หญิงวัยเจริญพันธ์ (12 - 40 ปี) ในอัตราส่วนผู้หญิงต่อผู้ชาย เป็น 9: 1

·       เชื้อชาติ, อายุ, เพศ, ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย มีอิทธิพลต่อลักษณะอาการที่แสดง

·       การเกิดโรค SLE มีความซับซ้อนซึ่งเกี่ยวข้องกับ พันธุกรรม สิ่งแวดล้อมและภูมิคุ้มกัน

·       Criteria for classification of SLE การจัดหมวดหมู่นี้ทำให้ทราบถึงพยาธิสภาพที่เกิดกับส่วนต่างๆ ตั้งแต่ ระบบประสาท จนถึง ไต

·       มีการใช้ SLICC/ACR criteria เพื่ออธิบายการดำเนินไปของโรค

·       การเกิด antiphospholipid syndrome ร่วมกับ SLE นำไปสู่การเสียชีวิตได้

·       ถึงจะมีสัญญาณว่าผู้ป่วย SLE จะมีชีวิตรอด แต่อย่างไรก็ยังเสี่ยงมากเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป

·       สิ่งที่ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิต คือการเปลี่ยนแปลงไปของอวัยวะสำคัญเช่น การเกิดnephropathy, thrombosis, accelerated atherosclerosis

8 SLE: internet sites

http://www.lupus.org

http://www.lupusuk.com

http://www.mayoclinic.com/health/lupus/DS00115

http://www.lupus.org.uk

http://www.lupusresearchinstitute.org

9 Key references: แหล่งอ้างอิง

            Coran RS, Kumer V, Colins T. Robbin’s Pathologic Bases of Diseases 6^th Ed. Philadephia, WB Saunders, 1999

            Lahita G, ed. Systemic lupus erythematosus, 5^th   edn. Amsterdam: Elsevier, 2011.

            Wallace D, Hahn BHH, eds. Dubois lupus erythematosus, 7^th  edn. Lippincott Williams and Wilkins, 2007.

            George Bertsias, Ricard Cervera, Dimitrios T Boumpas. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases.  A previous version was coauthored 11.03.2015 [online] http://www.eular.org/myUploadData/files/sample%20chapter20_mod%2017.pdf

            เยาวลักษณ์ ฉ่ำกระมล, วิบูลย์ชัย ยุทธนวิบูลย์ชัย. พยาธิสภาพทั่วไป General Pathology 2^nd . คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น, 2553

            ร.ศ อรนุช วุตติวิโรจน์. เอกสารประกอบการสอน โรคสืบเนื่องจากระบบภูมิคุ้มกัน Diseases of the immune system. คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม, 2557